Newsletter 02/2016

V tomto čísle si dovolujeme všechny kolegyně a kolegy srdečně pozvat na Hodgkin Lymphoma Scientific Meeting, který se bude konat dne 3.2.2017 v Praze pod záštitou sdružení Hodgkinův lymfom.

Dále jsme v tomto čísle připravili stručné shrnutí nejzajímavějších přednášek z 10. Mezinárodního sympózia o Hodgkinově lymfomu, které se konalo v Kolíně nad Rýnem.

10. Mezinárodní sympózium o Hodgkinově lymfomu (22.-25.10.2016, Kolín nad Rýnem)

Kromě standardních klinických prognostických faktorů se dostávají do popředí biologické markry, které zkoumají jejich vztah k prognóze Hodgkinova lymfomu (IL 6, IL1-RA, IL 10, TNF-R+, cell free EBV DNA, sCD30, s Galectin-1, sCD163, exprese HLA I,II, exprese PD1/PD-L1/2, CD80/86/CTLA4, Lag3, miRNA), atd. Jako prognosticky nejslibnější se jeví zvýšení sérové hladiny TARC (thymus and activation regulated chemokine) před léčbou a pokles sérové hladiny TARC po léčbě. Některé studie korelovaly hladiny TARC s výsledkem PET vyšetření před léčbou, v průběhu a na konci léčby. Všechny výše uvedené biologické prognostické markry se zatím zkoumají experimentálně a bez úpravy léčby ve vztahu k těmto markrům.

Celkový metabolický objem nádoru (total metabolic tumor volume,  TMTV) hodnocený pomocí PET/CT při diagnóze představuje nový přístup ke kvantifikaci nejaktivnější části nádoru. Různé mechanismy vychytávání glukózy přes GLUT1 v HRS buňkách a přes GLUT3 v mikroprostředí  přispívají k PET  pozitivitě tumoru. Přibližně 25% pacientů má při diagnóze vysokou hodnotu TMTV(nad 350ml) a současně vyšší riziko PET2 pozitivity. Vysoká hodnota TMTV (nad 350ml) je negativní prognostický faktor u PET2+ HL (2letý progression-free survival, PFS 63,2%).

Cheson a spol. referoval o předběžné úpravě Lugano klasifikace (Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria, LyRIC), která se týká kritérií odpovědi u lymfomů léčených imunomodulačními látkami (viz i Cheson et al.: Blood. 2016 Aug 29. pii: blood-2016-05-718528). Imunomodulační látky (např. checkpoint inhibitory, lenalidomid, rituximab, ibrutinib, brentuximab vedotin) mohou navodit tumor flare nebo pseudoprogresi na PET/CT. Tumor flare představuje souhrn přechodných příznaků od bolestivého zvětšení LU se zvýšenou teplotou a lymfocytosou v krevním obrazu  až po zarudnutí a bolesti v kostech. Pro případy tumor flare a pseudoprogrese byl zaveden pojem neurčitá odpověď (indeterminate response). LyRIC klasifikace je modifikací Lugano klasifikace, která přidává k hodnocení odpovědi na léčbu i neurčitou odpověď, která  umožňuje pokračování v léčbě výše uvedenými imunomodulačními látkami - z nich mají užitek pacienti až do doby, než se provede biopsie nebo následné zobrazovací vyšetření a potvrdí progresi nebo flare/pseudoprogresi.

Rozlišují se 3 typy neurčitých odpovědí (IR):

  • IR1 - zvětšení tumorózní masy ≥ 50% ze 6 měřitelných ložisek v prvních 12 týdnech léčby bez zhoršení celkového klinického stavu.
  • IR2 - objevení se nových ložisek nebo zvětšení 1 nebo více ložisek tumoru ≥ 50% kdykoliv v průběhu léčby v případě, že není přítomna celková progrese celé tumorózní masy měřitelné podle SPD ze 6 ložisek. Fenomén se objevuje časně nebo později v průběhu léčby.
  • IR3 - Zvýšení vychytávání FDG v 1 nebo ve více ložiscích bez současného zvýšení velikosti nebo počtu ložisek.

Na Mezinárodním sympóziu o Hodgkinově lymfomu (HL) zaznělo několik stěžejních přednášek, které se věnovaly první linii léčby u HL včetně úpravy léčby podle interim PET/CT vyšetření (Raemaekers, Johnson, Brice, Friedberg), ale aktuální doporučená standardní léčba první linie v České republice zůstává beze změn. Překvapením ve studii SWOG S0816 (Friedberg a spol.) bylo, že v dlouhodobém sledování se vyskytlo 61 relapsů ve skupině pacientů s negativním nálezem na PET po 2 cyklech ABVD u pokročilých stadií HL (2-letý PFS 82%), což poukazuje na limitace úpravy léčby podle interim PETu.

Velký ohlas a kladné reakce vzbudila přednáška MUDr. Dědečkové a spol., která shrnula výsledky protonové léčby u 35 pacientů s masivním mediastinálním tumorem u HL v České republice, kteří měli minimální akutní toxicitu. K vyhodnocení dlouhodobé toxicity bude nutné delší sledování.

Německá studijní skupina pro HL (German Hodgkin Study Group, GHSG) vyhodnotila léčbu časných stadií HL u pacientů ve studiích HD7 a HD10 v dlouhodobém sledování (medián 120 a 98 měsíců): tyto studie potvrdily účinnost aktuálního standardu pro časná stadia: 2xABVD + 20Gy IF- RT (10letý PFS byl 87,2% a OS 94,1%). Pro vyhodnocení výskytu sekundárních nádorů a dlouhodobé orgánové toxicity je nutné delší sledování. U intermediárních stadií v GHSG studiích HD8 a HD11 byl medián sledování 153 a 106 měsíců a po 4xABVD + 30Gy IF RT byl 10letý PFS  83,3%. U intermediárních stadií byla v dalších studiích léčba intenzifikována na režim 2xBEACOPP eskalovaný + 2xABVD + 30Gy IF RT.

André a spol. provedli analýzu 4 randomizovaných studií u pokročilých stadií HL, které srovnávaly BEACOPP oproti ABVD: eskalovaný BEACOPP vedl k statisticky signifikantnímu zlepšení celkového přežití po 18 měsících od randomizace, zvýšil 5letý PFS, měl ale vyšší hematologickou toxicitu a vyšší počet sekundárních akutních leukémií (3,6% oproti 2,7% po ABVD) a snížil na polovinu potřebu autologní transplantace kmenových buněk (6,4% oproti 13,8% po ABVD).

Zinzani a spol shrnuli předběžné výsledky kohorty C v multikohortové studii fáze 2 CheckMate 205, ve které byl nivolumab (humánní IgG4 monoklonální protilátka anti PD-1) použit u 100 pacientů, kteří relabovali po autologní transplantaci kmenových buněk a po brentuximab vedotinu: nivolumab prokázal klinicky významnou antitumorózní aktivitu s přijatelnou toxicitou: celková odpověď v mediánu sledování 8,8 měsíců byla 73%, medián trvání odpovědi byl 7 měsíců, 6 měsíční PFS byl 77% a OS 93,9%. Nežádoucí účinky v souvislosti s nivolumabem se vyskytly u 68% pacientů - nejčastěji průjem, únava a reakce při aplikaci infuze (všechny s výskytem 11%). Toxicita 3.- 4. stupně po nivolumabu se vyskytla u 19% pacientů.

Předběžné výsledky multikohortové studie fáze 2 Keynote 087 s pembrolizumabem (monoklonální protilátka anti PD-1) u 90 relabovaných/refrakterních pacientů s HL představili Moskowitz a spol. s celkovou odpovědí 83% u těžce předléčených pacientů v relapsu po BV, kteří nebyli vhodní kandidáti na autologní transplantaci kmenových buněk. Z nežádoucích účinků se vyskytla pyrexie (13%), průjem (10%), kašel, únava a neutropenie (všechny s výskytem 8%). U 4 pacientů se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3.-4. (neutropenie, průjem, kolitida, syndrom z uvolnění cytokinů, herpes zoster, lichenoidní keratosa, zvýšení hladin amylázy a lipázy).

U relabovaných/refrakterních pacientů s HL se zkouší nové režimy s brentuximab vedotinem: studie fáze 2 BRaVE (kombinace brentuximab vedotinu s režimem DHAP) a studie fáze 1 E4412 (kombinace brentuximab vedotinu s ipilimumabem a nivolumabem).

U těhotných pacientek s Hodgkinovým lymfomem je doporučeno ke stagingu použít zobrazovací metody bez ionizujícího záření - nejlépe magnetickou rezonanci. U asymptomatických pacientek je nejlépe vyčkat s léčbou až do období po porodu. U symptomatických pacientek je možné použít vinblastin v monoterapii a chemoterapii ABVD rezervovat pro malou skupinu těhotných pacientek s agresivním HL v pokročilém stadiu - zejména pokud jsou již po prvním trimestru těhotenství.

MUDr. Heidi Mociková, PhD