Newsletter 03/2014

V tomto čísle newsletteru jsme pro vás připravili 3 kazuistiky, které se zabývají diagnostikou Hodgkinova lymfomu. Tyto kazuistiky ukazují, jak je někdy obtížné stanovit správnou diagnózu.

Jak obtížné je diagnostikovat Hodgkinův lymfom?

Kazuistika č. 1.

Muž, (nar. 1960), letecký mechanik, evidován na naší klinice ve věku 43 let (od 11/2003). Ve 33 letech prodělala ataku malárie, byl léčen v Guinei, rychlá odpověď na léčbu, jinak vážněji nestonal.

Doba od prvních příznaků Hodgkinova lymfomu (HL) do zahájení léčby trvala 2 roky.

12/2001 bolesti v oblasti trigeminu l. dx a bederní páteře, 02/2002 subfebrilie, 03/2002 již febrilie přes 38 st C, nejvyšší 38.8 st C.

  1. Hospitalizace 03-04/2002 na infekčním oddělení (PNC, Nolicin, Rovamycin), zjištěna pouze E. coli. Jako sanace možného fokusu byla provedena i extrakce moláru nahoře l. dx. Na sonografii břicha mírná splenomegalie. Od začátku obtíží váhový úbytek 6 kg. 
  2. Ambulantní vyšetření 05/2002 na pneumologii. CT hrudníku a břicha (ne malé pánve): mediastinální a hilové lymfadenopatie, mírná splenomegalie, při jinak přiměřeném nálezu CT břicha. EKG: sinusová tachykardie, 100/min. FW: 92/h, CRP 93, lehká anémie, normální počet leukocytů, v diferenciálním rozpočtu lymfopenie, lehce vyšší hodnota trombocytů.  Sérologie: nedávná aktivace EBV, vysoký titr HSV. Ostatní kompletní serologické, bakteriolog a imunologické vyšetření, včetně onkologických markérů negat. Scintigrafie zánětu pomocí separovaných autologních leukocytů: ložisko zvýšené akumulace značených autologních leukocytů svědčící pro zánět v rozsahu celého těla nenalezeno. Difuzně zvýšená akumulace značených leukocytů ve skeletu svědčí pro aktivaci kostní dřeně a její expanzi do periferie. Splenomegalie. Doporučen PET. PET: suspektní neoplázie v retroperitoneu. Doplněno CT malé pánve: významná lymfadenopatie v malé pánvi vlevo a v oblasti retropetitonea svědčí pro maligní lymfom, splenomegalie. Pacient byl odeslán jako jako suspektní Hodgkinův lymfom na onkologii.
  3. Ambulantní vyšetření na onkologii 06/2002. Indikovaná laparoskopická biopsie pánevních uzlin 4. 6. 2002 (získána uzlina 18 x 11 x 12 mm). Patolog popisuje v uzlině četné lymfocyty, plazmatické buňky, eozinofilní granulocyty. Na několika málo místech se ložiskovitě vyskytují skupiny velkých buněk atypického vzhledu s výraznými jadérky. Zcela ojediněle mají tyto bb. vlastnosti RS buněk. Znaky vaskulitis nenalezeny. Imunohistochemicky mají velké atypické buňky vzhledu buněk HRS membránovou a paranukleární pozitivitu CD30. V některých případech jsou také zřetelně CD20 pozitivní, CD15 negat. Nález velkých atypických buněk, z nichž alespoň některé mají znaky diagnostických buněk RS lze hodnotit jako iniciální interfolikulární klasický Hodgkinův lymfom, pravděpodobně smíšenou celularitu, popřípadě nodulární sklerózu. Kombinace velkého počtu plazmatických buněk, hematoxylinových tělísek a velkých atypických buněk, sotva odlišitelných od buněk HRS neumožňuje vyloučit možnost systémového lupus erytematodes (SLE). Onkologovi doporučeno naléhavě provést příslušná laboratorní klinická vyšetření.
  4. Ambulantní vyšetření na imunologii 08/2002. UCTD – nespecifické onemocnění pojivové tkáně, nejblíže zařaditelné do SLE (antinukleární protilátky, protilátky proti endoteliím, zřejmě modifikované přítomností HLA B27). Doporučená terapie: Prednison 40 mg, s postupným snižováním, Sulfasalazin. Pokles teplot.
  5. Laparotomie 09/2002, histologie neprůkazná, nekrotický materiál.
  6. Kolonoskopie 10/2002, dg. floridní fáze ulcerózní kolitidy (pancolitis).
  7. Kontrolní vyšetření na imunologii 12/2002. Autoimunní onemocnění s projevy pankolitidy.  nejspíše typu ulcerózní kolitidy na terénu HLA B27 pozitivity. Uzlinový retroperitoneální syndrom lze tímto nálezem vysvětlit. Mírný ústup laboratorní aktivity od nasazení imunosupresivní léčby. Hypochromní mikrocytární anémie v rámci základního onemocnění (chronických chorob). Doporučená léčba: prednison 15 mg/den, sulfasalazin 3x1, Actiferrin 1-0-0.
  8. Hospitalizace v Revmatologickém ústavu. 05 - 06/2003. V té době již denně večer teploty přes 38 st C, noční poty s nutností převlékání prádla, ráno afebrilní, zhubl za dobu trvání obtíží 14 kg. Trvale na terapii prednisonem, sulfasalazinem, Plaquenil. Závěr: autoimunní původ obtíží je málo pravděpodobný, klinický obraz neodpovídá dg. SLE (pacient má jen pozitivní ANA, chybí další autoprotilátky a jiné klinické projevy), proti této dg. svědčí i vysoké hladiny CRP, není spondylartropatie, přestože je pacient HLA B27 pozitivní. Undulující charakter horečky, vysoká FW, vysoké sérové hladiny CRP, hypergamaglobulinémie i lymfadenopatie by mohly být projevem chronického infektu (vyloučen velmi podrobným bakteriologickým a serologickým vyšetřením, včetně tropických nemocí, antropozoonóz a parazitóz). Nejasná je i etiologie pankolitidy, která je celou dobu klinicky zcela němá. Vzhledem k vyslovenému podezření na Hodgkinův lymfom při první biopsii nutno znovu tuto dg. vyloučit, neboť revmatologické ani infektologické vyšetření nenachází zdroj či vysvětlení febrilit a uvedených laboratorních abnormalit.
  9. 08/2003 PET/CT retroperitoneálně pakety až 9 cm velké, nález abdominálně nesvědčil pro floridní fázi kolitis. Pneumologem, který celou dobou sledoval průběh onemocnění, byl pacient s kompletní dokumentací odeslán k superkonziliárnímu vyšetření na našem kliniku.

11/2003 vyšetřen na naší klinice: 

B symptomy: Febrilie denně více než 38 st C, noční poty, úbytek váhy 20 kg během posledních 2 let a bolesti v abdominální oblasti.

Medikace: Prednison 15 mg/den, Helicid 20 1-0-0.

Objektivně: Hmatná uzlina v levé axile, v obou inguinách, více vlevo, hepar + 2 cm, lien + 3 cm.

Psychicky deprimovaný pacient nebyl nakloněn k další invazivní diagnostice, novou biopsii odmítl. Posoudili jsme všechny dosavadní nálezy a provedli kompletní iniciální staging se závěrem: klasický Hodgkinův lymfom smíšená celularita až nodulární skleróza (podle prvního histologického nálezu uzliny získané laparoskopicky z retroperitonea). Stádium IV B: hepar, lien, bulky postižení uzlin (více než 5 cm) v hilu jater, sleziny, mezenteriálních, paraaortálních, iliakálních, inguinálních/femorálních l. sin. Zvětšená uzlina v levé axile. FW: 118/h, Hb 102 g/l (mikrocytární hypochromní anémie, feritin 368), leuko 9.0 x 109/l, lymfocytů 16%, trombocyty 400 x 109/l, albumin 35 g/l. IPS (Hasenclever) 4. Plán: 8 x BEACOPP eskalovaný + RT 30 Gy cílené na reziduální tumor. Chemoterapie 12/2003 – 05/2004. Během 1. cyklu chemoterapie došlo k ústupu B symptomů a bolestí. Restaging po 4 cyklech chemoterapie byl hodnocen jako parciální remise, po 8 cyklech jako morfologická parciální remise, metabolická kompletní remise (PET byl negativní, na CT rezidua v oblastech iniciálního bulky postižení). Radioterapie rezid tu 30 Gy 06/2004 (vzhledem k rozsáhlému iniciálnímu postižení se ozařované pole rovnalo EF - obrácené Y). Další kontroly (včetně negativního PET/CT provedeného v době do 2 let po terapii) potvrdily kompletní remisi, která trvala 6 let.

02/2010 byl diagnostikován pozdní relaps R II A v oblasti okraje ozařovaného pole (femorálně l. sin). Biopsie zvětšené femorální uzliny: klasický Hodgkinův lymfom, nodulární skleróza. Záchrannou terapií 2 x DHAP 03/2010 bylo dosaženo kompletní remise ( PET/CT byl negativní), 04/2010 vysokodávkovaná chemoterapie BEAM s autologní transplantací periferních kmenových buněk. Druhá kompletní remise trvá 4 roky, poslední kontrola 05/2014. Pacient je v dobrém celkovém stavu, přetrvává únavový syndrom, rezidua vincristinové neuropatie dolních končetin, mírný lymfedém levé dolní končetiny (chirurg. intervence v oblasti levé inquiny), nyní diagnostikovaná hydrokéla l. sin, doporučená urology k operaci. Pracuje, jako pedagog/instruktor… v oblasti výchovy leteckých technických odborníků.

Diskuze:

příčinou diagnostických rozpaků byly paraneoplastické symptomy imitující autoimunní onemocnění (SLE a později pankolitis). První histologický nález (uzlina získaná laparoskopicky) z roku 2002 Hodgkinův lymfom připouští, ale zároveň odráží autoimunní projevy, které jsme v tomto případě hodnotili jako sekundární při rozsáhlém nádorovém postižení.

Kazuistika č. 2.

Žena (nar. 1965), první návštěva na naší klinice 01/2001, ve věku 36 let. Středoškolské vzdělání s maturitou, vdaná, 2 děti 14 a 4 roky. Vážněji nestonala.

Doba od prvních příznaků Hodgkinova lymfomu do zahájení léčby trvala 5 let.

  1. 1996: ambulantní vyšetření na alergologii, pro svědění kůže celého těla, konjunktivitis a rhinitis, považováno za alergii, brala Zyrtec a Claritin (bez efektu). 1997 porod dítěte, po porodu svědění kůže intenzivnější, od roku 1998 svědění úporné, kůži měla již rozškrábanou, s exkoriacemi. Objevil se dráždivý kašel.
  2. 1998: vyšetření v ambulantním TRN zařízení v místě bydliště. Zjištěny infiltráty v obou plicních křídlech. Léčena ATB. Bylo vysloveno podezření na exogenní alergickou alveolitis.
  3. 01/1999: ambulantně sledovaná již na TRN oddělení krajské nemocnice. Provedena bronchoskopie. Histologické vyšetření z transbronchiální excize nepotvrdilo nádorové změny. Nebyly zachyceny žádné další struktury, které by blíže specifikovaly probíhající onemocnění. Zahájena imunosupresivní léčba Prednisonem (60 mg/den). 03/1999 konstatováno, že léčba je bez efektu.
  4. 04/1999 hospitalizace na Oddělení hrudní chirurgie krajské nemocnice, provedena videothorakoskopie k histologické verifikaci. Histologie bez průkazu malignity, spíše jako nespecifický zánětlivý proces s možností přechodu do intersticiální plicní fibrózy. Vzhledem k periferní eozinofilii, domnělému alergickému ekzantému na kůži celého těla a nálezu na RTG plic bylo vysloveno podezření na granulomatózní plicní proces typu Churg-Strauss syndromu. Pokračováno v imunosupresi vní léčbě kombinací prednisonu (60 mg /den) s cyklofosfamidem, a následně s Imuranem.
  5. 04/2000 Po konzultaci s imunologem byl indikován Cyklosporin. Po přechodném celkovém zlepšení se zmírněním svěděním kůže došlo opět k relapsu s progredujícím nálezem na RTG plic a zhoršení ostatních projevů: kašel, pruritus kůže, febrilie více než 38 st C, hmatné uzliny na obou stranách krku.
  6. 11/2000 – otevřená plicní biopsie, klínovitá resekce z levého dolního plicního laloku k histologickému vyšetření a zároveň extirpovaná lymfatická uzliny vpravo na krku. Histologický nález shodně v plíci i lymfatické uzlině prokázal Hodinův lymfom, nodulární sklerózu, typ II, nalezeny CD30 poitivní nádorové buňky. 
  7. 01/2001 předána na Onkologické oddělení krajské nemocnice, které požádalo naší kliniku o převzetí pacientky k další terapii.

31. 1. 2001 byla pacientka vyšetřena u nás:

Subjektivně: stěžuje si na klidovou dušnost, má svědění kůže, dráždivý kašel, bolesti na hrudníku, noční poty s převlékáním prádla, febrilně více než 38 st C, za posledních 6 měsíců ztráta váhy 12 kg, výrazná únava.

Objektivní nález: klidově dušná, bledá, po celém těle makulopapulozní ekzantém s exkoriacemi (rozškrábaná svědící suchá kůže), v dutině ústní soor, hmatné uzliny ve všech periferních lokalizacích 1 – 3 cm, tvoří pakety. Hepar, lien nezv.

Iniciální staging 02/2001: laboratorní vyšetření: FW 98/h, HB 84 g/l, leukocyty: 19,9 x 109/l, lymfocyty 5%, trombocyty 576 x 109/l, albumin 28 g/l. Trepanobiopsie: infiltrace kostní dřeně nádorovými buňkami. CT: zvětšené uzliny ve všech periferních oblastech, rozsáhlé infiltráty obou plic, výpotek v oblasti levé pleurální dutiny, zvětšené uzliny v horním i dolním mediastinu, v hilu sleziny, jater, paraaortální, iliakální a ileofemorální. Velikost uzlin do 3 cm, pakety uzlin nejsou větší než 4 cm. Závěr: klasický Hodgkinův lymfom, nodulární skleróza, CD30 pozitivní, CD15, CD20, CD5 negat (verifikováno ve Würzburgu). Stádium IVB, IPS Hasenclever 5. Pacientka byla randomizovaná do GHSG studie HD12, rameno A: 8 x BEACOPP eskalovaný + 30 Gy bulk/reziduální tumor. Chemoterapie: 02/2001 – 07/2001, v průběhu 1. cyklu herpes zooster, ale již významná úleva, vymizení B symptomů, svědění kůže a zmírnění klidové dušnosti. Restaging po 4 cyklech chemoterapie byl hodnocen jako parciální remise, s reziduálním postižením levé plíce, paraaortálních a bilaterálně  iliakálních uzlin. Restaging po ukončené chemoterapii byl již hodnocen jako morfologická i metabolická kompletní remise, PET byl negativní. Kompletní remise trvá t. č. již 13 let, poslední kontrola 05/2014. Z pozdních toxicit je nejvýznamnější amenorhea, klimakterický syndrom, zmírněný hormonální substituční terapií. Lehká plicní toxicita, nevýznamný pokles DLCO (difuzní plicní kapacita pro CO).

Pacientka pracuje na plný úvazek jako vedoucí pošty, je v dobré kondici, nestěžuje si na únavu, ani jiné problémy.

Diskuze:

Pruritus (svědění), má 15 – 25% pacientů s Hodgkinovým lymfomem. Pruritus může být první manifestací Hodgkinova lymfomu, která předchází diagnózu i několik let. Pacient je vyšetřován různými odborníky, než se zjistí základní diagnóza. Antihistaminika jsou neúčinná. Často se vyskytuje generalizovaný ekzantém s exkoriacemi, které jsou způsobeny škrábáním. Svědění vymizí až při léčbě HL.

Kazuistika č. 3.

Žena, (nar. 1975), zdravotní sestra, poprvé vyšetřena na naší klinice ve věku 34 let (11/2009).

Z rodinné anamnézy: u otce byl ve 35 letech (1980) diagnostikován Hodgkinův lymfom, relaps HL v roce 1990, léčen na Plicní klinice Veleslavín, zemřel na jiné onemocnění.

Doba od prvních příznaků Hodgkinova lymfomu (HL) do zahájení léčby trvala u pacientky 5 let.

  1. 2004 ekzém na dlaních,
  2. 2006 kožní eflorescence po celém těle (malé svědící) makuly a operace periproktálního abscesu.
  3. 2007 - střevní obtíže: hlen ve stolici, občasné bolesti břicha, více v pravé polovině. Kolonoskopie prokázala Crohnovu chorobu (Pentáza, Imuran, Entizol), od 12/2007 biologická léčba (Humira).
  4. 08/2008 kožní problémy na chodidlech obou dolních končetin, biopsie prokázala jen ekzematózní změny. Lokální léčba + Prednison 20 mg /den (10 – 12/2008), následně hypertenze, lozap, po vysazení prednisonu normalizace tlaku. 01/2009 uzavřeno jako pustulozní psoriáza v oblasti chodidel. Nasazen Methotrexat : 1 x týdně 10 mg + acidum folicum. Opakovaně kultivace MRSA z kůže nohou.
  5. 10/2009 se objevila na krku vlevo uzlina, měnila velikost, během měsíce obrovský paket uzlin 12 x 8 cm, sahající z nuchální krajiny až k levé klavikule. 29. 10. 2009 biopsie uzliny na ORL. Histologický nález zněl: klasický Hodgkinův lymfom, nodulární skleróza, CD30, CD15 a LMP1 pozitivní, CD 20 a CD3 negat.

11/2009 poprvé vyšetřena na naší klinice

Pacientka udává svědění celého těla, nejvíce kolem kotníků, plosek nohou, které jsou citlivé, chůze bolestivá. Obj: paket uzlin vlevo na krku 12 x 8 cm, v ostatních uzlinových oblastech bez nálezu, hepar, lien nezvětšen. Makulopapulozní ekzantém se skarifikacemi okolo kotníků. Na obou ploskách nohou jsou patrné rozsáhlé exkoriace. Nehty na horních i dolních končetinách zakalené, deformované, některé prsty mají nehtové ploténky zcela zaniklé (více na dolních končetinách). Laboratorní vyšetření: FW: 56/h, sérologie CMV a EBV: anamnestické protilátky. Ostatní laboratorní nálezy zcela v normě. PET/CT jen bulky postižení na levé straně krku 12 x 7 cm. Výsledek iniciálního stagingu: Klasický Hodgkinův lymfom, nodulární skleróza, stádium IA s rizikovým faktorem – vysoká FW. Před zahájením terapie methotrexat a humira vysazeny. Vzhledem k anamnéze autoimunního onemocnění byla pacientka léčena strategií pro intermediární stádia. 2 x BEACOPP eskalovaný + 2 x ABVD (31. 11.2009 – 2. 4. 2010) + radioterapie IF (involved field) 30 Gy na levostranné krční a supraklavikulární uzliny (15. 3. – 2. 4. 2010). Během léčby zcela vymizely autoimunitní projevy (psoriatické leze na ploskách dolních končetin i projevy Crohnovy choroby). Po terapii bylo dosaženo kompletní remise, která byla potvrzena i dalšími dispenzárními kontrolami, poslední 04/2014 (4 roky po ukončení léčby). Pacientka je bez terapie autoimunit, které se za celou sledování již neobjevily.

Pracuje jako staniční sestra na traumatologii velké Fakultní nemocnice v Praze.

Závěrem:

Neobvyklé syndromy v souvislosti s diagnózou Hodgkinova lymfomu, jsou způsobeny cytokiny, které jsou vylučovány velmi aktivními H/RS buňkami, kterých je v postižené uzlině jen 0,5 – 1%. Cytokiny lokálně ovlivňují imunitní reakci. V okolí H/RS buněk vzniká zánětlivý infiltrát, který opět cestou cytokinů působí zpět na buňky tumoru a podporuje jejich proliferaci. Změněný imunitní systém může vytvářet protilátky proti vlastním tkáním a orgánům.

Jak ukazují uvedené kazuistiky, tyto syndromy se objevují i dlouhou dobu před diagnózou HL. Mnohdy jde o život ohrožující stavy, které jsou závažnější než Hodgkinův lymfom sám (např. selhání jater, nefrotický syndrom, apod). Pacienti jsou často před diagnózou HL rozsáhle vyšetřovaní, což zvyšuje jejich stres a snižuje kvalitu života.

MUDr. Jana Marková, 5. 7. 2014